Analyse von Entwicklungs-, Differenzierungs- und Krankheitsprozessen durch konditionale Mutagenese (beendet)

Ziel der Initiative

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl biologisch wichtiger Gene aus den Genomen verschiedenster Organismen isoliert und charakterisiert worden. Eine der großen Herausforderungen der zukünftigen biologisch-medizinischen Forschung wird es sein, die Funktion und Regulation dieser Gene und ihrer Produkte in ihren komplexen Interaktionen, in der Zelle und im Gesamtorganismus besser zu verstehen und medizinische Anwendungen zu entwickeln.

Ein zentrales Problem ergibt sich aus dem hochkomplexen Differenzierungsprozess. So können Gene im Verlaufe des Entwicklungsprozesses und in unterschiedlichen Zelltypen sehr verschiedene Funktionen ausüben. Bei Mutation eines Gens in der Keimbahn wird dieses in allen Körperzellen eines Lebewesens von Beginn an variiert, so dass weder ein differentielles Studium der Genfunktionen in Abhängigkeit von der Entwicklung noch eine gezielte Analyse der Funktion dieses Gens in einem definierten Zelltyp möglich ist. Ein zusätzliches Problem ergibt sich daraus, dass zahlreiche Gene für den Entwicklungsprozess unerlässlich sind, sodass die Modifikation eines solchen Gens bereits zu einer Letalität in der Embryonalphase führen kann.

Einen neuen Zugang zu derartigen Fragestellungen eröffnet die Methode der konditionalen Mutagenese, mit deren Hilfe Gene und deren Regulation unter spezifischen Bedingungen in Zellen verändert werden können. Durch induzierbare Promotoren kann eine externe Aktivierung oder Inaktivierung von Genen erfolgen. Die Erforschung und Entwicklung solcher spezifischer konditionaler Systeme steht im Mittelpunkt des Schwerpunktes. Um den Dialog zwischen Arbeitsgruppen zu unterstützen, die sich entweder primär mit der Weiterentwicklung der Methodologie auseinandersetzen oder aber eher in Richtung biomedizinischer Anwendung ausgerichtet sind, fand im April 2002 ein von Professor Franz Hofmann und Dr. Robert Feil, Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität München, organisiertes viertes Schwerpunkt-Symposion statt.

In den vergangenen Jahren ist eine Vielzahl biologisch wichtiger Gene aus den Genomen verschiedenster Organismen isoliert und charakterisiert worden. Eine der großen Herausforderungen der zukünftigen biologisch-medizinischen Forschung wird es sein, die Funktion und Regulation dieser Gene und ihrer Produkte in ihren komplexen Interaktionen untereinander, in der Zelle und im Gesamtorganismus besser zu verstehen und medizinische Anwendungen zu entwickeln. Von besonderer Komplexität sind dabei die spezifische Differenzierung der Zellen und Organe, das An- und Abschalten der Gene bei diesem Entwicklungs- und Differenzierungsprozess und die Auswirkungen von vererbten und erworbenen Genveränderungen.

Einen neuen Zugang zur Bearbeitung derartiger Fragestellungen eröffnet die Methode der konditionalen Mutagenese, mit deren Hilfe Gene und ihre Regulation unter spezifischen Bedingungen in Zellen verändert werden können. Durch induzierbare Promotoren kann eine externe Aktivierung und Inaktivierung von Genen erfolgen. Die Erforschung und Entwicklung solcher spezifischer konditionaler Systeme steht im Mittelpunkt des Schwerpunktes.

Thematischer Rahmen

Gefördert werden innovative Vorhaben, die die Entwicklung und Erprobung neuer methodischer Ansätze zum Ziel haben. Gedacht ist dabei insbesondere an folgende Themenbereiche:

• Verfahren zur Verbesserung der Effizienz von "gene targeting", einschließlich Untersuchungen zum Mechanismus der homologen Rekombination, soweit sie diese Zielsetzung haben. In Frage kommt auch eine konditionale Veränderung ohne "gene targeting" z. B. durch retrovirale Induktion von Konditionalität.

• Entwicklung und Verbesserung von Genschaltern, die Stadien- oder Zelltyp-spezifische und/oder induzierbare Genexpression in vivo ermöglichen. Dabei ist auch an Systeme lokaler Induktion zu denken.

• Konstruktion transgener Rattenstämme, die sequenz-spezifische Rekombinasen (etwa Cre oder Flp) unter der Kontrolle von solchen Genschaltern ausprägen.

• Projekte, die sich unter Anwendung der oben genannten Methoden auf die funktionelle Analyse entwicklungsbiologischer Vorgänge oder auf Differenzierungsprozesse konzentrieren bzw. sich mit der Untersuchung von Krankheitsprozessen beschäftigen, können nur unter folgenden, alternativen Voraussetzungen gefördert werden: 

• Das Vorhaben bezieht neue methodische Entwicklungen der konditionalen Mutagenese mit ein, deren Einsatz zur Bearbeitung der anwendungsorientierten Fragestellung unbedingt erforderlich ist.

• Unter Einsatz bereits bekannter Methoden soll eine Fragestellung bearbeitet werden, für die der Einsatz der konditionalen Mutagenese unerlässlich ist und die sich durch höchste wissenschaftliche Originalität auszeichnet.

Nicht gefördert werden Projekte, die die Etablierung konditionaler Tiermodelle unter Einsatz bereits bekannter Methoden zum Ziel haben oder die sich auf die phänotypische Analyse bestehender konditionaler Tierstämme beschränken. 

Fördermöglichkeiten 

In diesem Schwerpunkt können gefördert werden:

• Forschungsprojekte durch Vergabe von Personal- und Sachmitteln einschließlich Reisekostenzuschüsse an wissenschaftliche Einrichtungen. Die Förderung von Forschungsprojekten kann für eine mehrjährige Laufzeit, höchstens für fünf Jahre, beantragt werden.

• Symposien, Sommerschulen

• und ähnliche Veranstaltungen über ein abgegrenztes Thema durch Vergabe von Zuschüssen zu Reise- und Aufenthaltskosten an die durchführende wissenschaftliche Einrichtung. In der Regel gelten die Modalitäten des Schwerpunktes "Symposien und Sommerschulen".